Los primeros antecedentes del templo se remontan al antiguo templo levantado en el siglo XVI, construido poco después de la fundación de la ciudad. Sin embargo, este edificio sufrió daños constantes a causa de incendios y terremotos, lo que obligó a realizar varias reconstrucciones a lo largo del tiempo.
La versión actual de la catedral de Santiago se empezó a construir en el siglo XIX. El arquitecto italiano Joaquín Toesca, famoso por la Casa de Moneda, diseñó su estructura final. Toesca marcó una huella profunda en la arquitectura colonial chilena, y su influencia fue clave para definir la imagen monumental que la catedral presenta hoy.
Después de la muerte de Toesca, el proyecto siguió con la ayuda de varios maestros y arquitectos. Uno de ellos fue Ignacio Cremonesi, quien añadió elementos decorativos y fortaleció el estilo neoclásico del templo.
A lo largo de su historia, la catedral ha estado estrechamente vinculada con importantes figuras eclesiásticas del país. Destacan el arzobispo Mariano Casanova, quien impulsó importantes mejoras a finales del siglo XIX, y el obispo González, otro actor relevante en la administración del edificio. También debe mencionarse a Matías Vásquez de Acuña, uno de los primeros promotores del desarrollo de la iglesia durante la época colonial.
Además, la catedral está conectada con momentos importantes de la Iglesia en Chile. Esto incluye visitas de papas y mensajes del Vaticano. Esto fue especialmente cierto durante el período del papa Pío.